Már az ősidőktől fogva lakott volt a területe, nemrégiben, a várost elkerülő út építésekor 7000 éves, középső kőkori agyagedényeket tártak fel. Az újkőkorból, a bronz- és vaskorból szintén több lelet került elő. A mai vár helyén a római korban a Serena nevű katonai település volt, a mai város mellett húzódott a Valeriana tartomány fővárosához, Sopianae-hoz (Pécs) vezető római út. E korszak emlékei: a vár udvarán találhatók meg, oszlopok, szarkofágtöredék stb.

A mai település ősének keletkezési ideje ismeretlen, legelőször 1190-ben szerepelt oklevélben. A honfoglalás után a Kán nemzetség szállásbirtoka volt, ők építtették IV. Béla parancsára a Dráva síkságát vigyázó román kori várat.

A várat 1294-ben említették először írásban, mint Siklósi Gyula ispán birtokát. A vár román kori eredetére utal a déli kastélyszárny néhány ablaka is. A település és környéke egészen 1387-ig a Siklósi családé volt, ekkor a Zsigmond király elleni összeesküvésben való részvételük miatt összes birtokuktól megfosztották őket.

Több tulajdonos után 1388-tól a Garaiak birtoka volt egészen 1482-ig. Garai Miklós 1402–1433 között az ország nádora volt. Az ő idejében épült ki a gótikus vár, amely a maga idejében az egyik legkorszerűbb erősség volt, még Hunyadi János 1440-es ostromának is ellenállt. A várfalakon belüli épületegyüttest várkastéllyá fejlesztették, és ekkor épült meg a mai vár egyik legjelentősebb műemléke, a gótikus, egyhajós várkápolna. Belsejét falfestmények díszítik.

1482-ben meghalt Garai Jób, ezzel kihalt a család nádori ága és Siklós királyi birtok lett. Mátyás király fiának, Corvin Jánosnak adományozta, kinek halála után birtokjoga az özvegyére szállt. Az ő révén Brandenburgi Györgyé lett, akitől Újlaki Lőrinc vette meg. A XV. század elején II. Ulászló szerbeket telepített Siklósra és környékére, hogy az ország déli határát védjék. A XVI. század elején, a Perényiek idejében a fenyegető török veszedelem miatt átépítették, és tovább erősítették a várat (Perényi-Bástya), így a délvidék „védőbástyája” lett.

Az építések során a palotát kibővítették és reneszánsz stílusban átalakították. 1543-ban Szulejmán három napig tartó ostrom után elfoglalta, a vár ettől kezdve 150 évig a törökök egyik legjelentősebb támaszpontja volt. A hosszú török uralom ellenére alig tudunk török vonatkozású építkezésről. Feltehetően ők távolították el a kápolna szoborfülkéiből az embert ábrázoló szobrokat, a mohamedán vallás ugyanis tiltja az emberábrázolást.

Zrínyi Miklós 1664-es hadjárata során felgyújtotta a várost. Siklós Buda visszafoglalása (1686) után szabadult fel, és jutalmul gróf Caprara Eneas császári generálisé lett. A vár szatmári béke utáni megmenekülése annak köszönhető, hogy egy császári generális birtokolta. Ő kezdte el építtetni 1689-ben a mai, egyszerű külsejű, barokk várkastélyt, de 1701-ben bekövetkezett halála miatt az építkezéseket az új tulajdonosok, a Batthyányak fejezték be. Címerük a barbakán kapuja fölött látható.

1700-ban pestisjárvány tizedelte a város lakosságát, ezért 1726 körül Mária Terézia németeket telepített Siklósra a szerb lakosság mellé. 1849-ben a kincstár Batthyány Kázmértól – a forradalom támogatása (és az első szabad magyar kormányban való részvétele) miatt – elkobozta a siklósi birtokot, de 1860-ban a család visszakapta a várat. A szabadságharc után Siklós jelentősége csökkent.

A város központjának mai képe az 1860-as években alakult ki. 1871-re elvesztette városi rangját, de járási székhely lett. 1873-ban Benyovszky Lajos pozsonyi ügyvéd megvásárolta és a saját maga által faragott díszes faajtókkal gazdagította a várat, amelyet 1929-ben műemlékké nyilvánítottak.

1944-ben a honvédkincstár megvásárolta a Benyovszky családtól, hogy üdülővé átalakítsa át. Ennek a törekvésnek gátat vetett a II. világháború, és utána egészen 1955-ig csak pusztultak az épületek. Ekkor Baranya megye vezetése az Országos Műemléki Felügyelőséggel közösen megkezdte a siklósi vár műemléki helyreállítását.

A mai vár épületeiben több helyen láthatók középkori részletek: román kori ablak- és falmaradványok, gótikus zárt erkély ill. a kőtárban román kori falsarok, gótikus faragványok, ablak- és ajtókeretek, fejezetek, oszloplábazatok, reneszánsz faragványok. A vár és környezete műemléki védettséget élvez, az állam tulajdona, de a város pályázaton elnyerte a hasznosítás jogát.

Jelenleg különböző kiállítások (vártörténeti kiállítás, kesztyűkiállítás, A Tenkes kapitánya c. film egyik jelenetének panoptikuma) találhatók az épületben. Megtekinthető a várbörtön és a kínzókamra, valamint tavasztól őszig a Bormúzeum.

A várfalak által körülvett terület délkeleti csücskében, a Perényi-bástya oltalmában áll a középkori eredetű, többször átépített római katolikus plébániatemplom – a volt ferences templom – és a hozzá csatlakozó, szintén középkori eredetű egykori kolostor épülete, amely ma a Kerámia Alkotóház.

A törökök kiűzésétől 1950-ig a ferenceseké volt az épületegyüttes. A kolostor mai, barokk épületében középkori eredetű részletek fedezhetők fel, a templom gótikus stílusú, a XV. században épült a tornya és északi oldalkápolnája újkori, barokk. Belsejét gótikus falfestmények díszítik, a berendezése XVIII. századi, rokokó. A padozat alá a XVIII. században kriptát építettek.

A művelődési ház udvarán áll Malkocs bej dzsámija. 1543–1565 közötti időszakban épült, pontos keletkezési idejét nem ismerjük. A XIX. századi leírások már lakóépületként említik. A XX. századra csak falrészletek maradtak, melyek beépültek egy kocsiszínbe. A dzsámit régi ábrázolásai, leírásai alapján – részben a török állam támogatásával – rekonstruálták, a munka 1992-re fejeződött be. A helyreállított épületet Europa Nostra díjjal tüntették ki. A négyzet alaprajzú épület délnyugati falához a nyugati saroknál egykor mecset is csatlakozott.

A Táncsics Mihály utcában áll a műemlék szerb ortodox templom. 1783–1801 között épült copf stílusban a leégett, előző templom helyett. Ikonosztáza és berendezése szintén 1800 körüli.

Érdemes még megemlíteni a Deák Ferenc utcában álló, 1780-ban épült, késő barokk római katolikus templomot és a Kálvin utcában álló, copf stílusú, 1791–1803 között épült református templomot is.

A Felszabadulás utcában egy 1785-ből való barokk (7. sz.), és egy XIX. század második felében épült, romantikus stílusú (13. sz.) lakóházat műemlék jellegűvé nyilvánítottak. A település a XIX. század második felében elveszített városi rangját 1997-ben kapta vissza.

1977-től az ismert zarándokhely, Máriagyűd is Siklóshoz tartozik. Az Árpád-korban Gyödö (Eudu) kun vezér szálláshelye volt itt, a mai templom tájékán, innen származik a Gyűd név. A Mária előtagot a templomdomb lábánál fakadó, ma is vizet adó forrás mellett állított Mária-szoborról kapta. A bencések már 1006-ban kis kőkápolnát emeltek a szobor fölé, majd II. Géza király 1148-ban templomot építtetett. Az épület a török időkben egy ideig mecset volt, majd a szerbek, később a reformátusok használták.

A hódoltság megszűnte után a romossá vált épületből a kegyszobor is hiányzott, eltűnt. (Azt mondják, ma is az eszéki templomban látható.) A siklósi ferences rend helyreállíttatta az épületet, és 1713-ban Nesselrod Ferenc pécsi püspök a ma is látható kegyszobrot adományozta a templomnak.